撰稿：邓影南（华中科技大学同济医学院）、范建高（上海交通大医院） 非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）将逐渐成为许多国家肝细胞癌（HCC）患者发病的主要原因。很多NAFLD的危险因素也是肝癌的独立危险因素，包括肥胖、糖尿病、西班牙族裔和PNPLA3、TM6SF2、GCKR、MBOAT7、HSD17B13等基因的遗传多态性。脂肪变性相关的脂毒性和氧化DNA损伤也可诱导肝癌发生。这些因素可以解释在无肝硬化的情况下NAFLD与肝癌之间可能存在的联系。数据显示NAFLD/NASH是在无肝硬化下发生肝癌的主要因素。从肝硬化前的NAFLD患者中筛选出有肝癌高风险的人群，从而提高肝癌筛查准确性是目前临床研究的一大挑战。目前还缺乏有效的策略能将多种危险因素和纤维化分期评估结合到HCC风险计算器中来评估NAFLD患者的HCC风险。研发此类工具将帮助实现HCC风险分层，识别无肝硬化的高危患者，以及基于风险的个体化监测策略。 一、NAFLD相关HCC的临床表现的特征 几乎所有相关研究都报告，NAFLD相关HCC患者就诊时年龄至少比其他肝病相关HCC患者大5-10岁。代谢危险因素和肝硬化前期的表现在NAFLD相关的HCC患者中更为常见。NAFLD相关HCC往往在更晚期才确诊，这可能与未能诊断出潜在的肝硬化或确实没有肝硬化因而缺乏筛查指征相关，但也可能与生物学因素相关，或者和目前对NAFLD患者的筛查能力更低（例如肥胖背景下的超声检查）相关。在调整HCC分期、纤维化分期、年龄和潜在共病条件后，NAFLD相关HCC的结果是否比其他病因相关HCC更严重仍有待确定。 二、NAFLD相关HCC的危险因素和预测因素 NAFLD患者发生肝癌的危险因素或预测因素大部分与其他肝病相似，但许多引起NAFLD的危险因素同时也是HCC的危险因素。NAFLD患者通常存在这些危险因素，这也许可以解释为什么NAFLD患者可能比其他相同肝纤维化阶段的肝病患者HCC的风险更高（HBV和HCV相关HCC除外，它们能直接增加HCC风险）。此外，与其他肝病病因相比，一些危险因素可能与NAFLD患者的HCC更密切相关。 包括肥胖、糖尿病、胰岛素抵抗和代谢综合征等在内的NAFLD特征性的危险因素，也与HCC独立相关且关系密切，这些危险因素现被认为是NAFLD“表型”的重要组分。事实上，虽然肥胖会增加许多癌症的发病风险，但它与肝癌的联系最为密切。与其他病因导致的肝硬化相比，2型糖尿病与NASH肝硬化患者HCC风险增加有更强的关联。 大量研究表明，肝癌人口统计学危险因素包括年龄较大、男性和西班牙裔种族，而黑人种族与白人种族肝硬化患者似乎发生HCC的风险相对较低。西班牙裔种族是NAFLD/NASH的独立危险因素，同时也是比HCV相关肝硬化危险程度更高的引起NAFLD肝硬化患者发生HCC的危险因素。 吸烟会增加NAFLD的发病风险，这可能是由胰岛素抵抗和人体脂肪分布改变介导的。烟草也与肝癌相关，甚至可能在全球和北美HCC发病风险中分别占到13%和9%。直径小于2.5微米的细颗粒物（PM2.5）是一种主要由化石燃料燃烧产生的复杂混合物，暴露于PM2.5污染空气中与心血管不良事件和某些癌症相关。最近的研究显示PM2.5还可能与HCC相关，然而PM2.5暴露与NAFLD/NASH发病是否有关联的研究尚无定论。 酒精也是NAFLD患者发生HCC的独立危险因素，尽管一些研究表明仅在相对大量摄入酒精（如50g/d）时患病风险才增加，但根据推荐的诊断标准这可能需排除NAFLD的诊断。 可以降低HCC风险的药物包括二甲双胍、阿司匹林和他汀类药物，而磺脲类药物和胰岛素的使用则可能增加肝癌风险。 肝纤维化分期是预测NAFLD患者总体生存期和HCC风险效力最强的肝脏相关预测因子之一。肝纤维化分期（F0-F4）由肝活检组织学检查或非侵入性肝纤维化测试（如血清纤维化生物标志物、肝脏弹性值）来确定，NAFLD患者HCC的发病风险随着肝纤维化的进展而增加。许多常用的实验室检测指标可以为预测HCC风险提供参考，包括血小板计数减少、AST/ALT比值升高和白蛋白降低，而血清AFP既可以作为早期HCC检测的筛查测试，也可以作为预测未来HCC风险的指标。 最后，脂肪肝时肝细胞内异常增多的脂质本身就是致癌的驱动因素，尤其是包括胆固醇损伤在内的脂毒性和DNA氧化损伤。 三、HCC的遗传多态性的多基因风险评分 包括PNPLA3、TM6SF2、GCKR和MBOAT等基因突变体的遗传多态性与NAFLD患者HCC风险增加有关，而HSD17B13变体等基因多态性则与HCC风险降低相关。这些与肝脂肪变和脂肪性肝炎密切相关的遗传多态性也与HCC相关，这与两者之间的因果关系一致。根据文献报道，这些遗传变异体组成的多基因风险评分可以部分体现个体对HCC的易感性。这些遗传变异与NAFLD、酒精性肝病、丙型肝炎等多种肝病人群HCC风险相关，目前尚不清楚对NAFLD来说这些变异增加癌变的风险是否高于其他肝病，或者是否还存在其他基因与环境之间的相互作用。这些遗传变异可能会提供其他危险因素无法涉及到的预测信息，或者可以识别潜在的高风险人群（如没有进展期肝纤维化的人）。另外，基因多态性测定一次就可，因为它们不会随时间发生变化。 然而，目前已知的遗传多态性仅占肝癌风险的一小部分，并且多基因风险评分预测HCC风险的敏感性相对较低，ROC曲线下面积也较低。例如，在一项欧洲的NAFLD队列研究（n=）中，多基因风险评分预测HCC风险的ROC曲线下面积仅为0.65，最佳临界值的预测敏感性仅为43%，特异性为79%。将遗传变异或多基因风险评分与其他传统危险因素结合到风险预测模型中，有望显著改善其预测性能。除了高成本、低临床可用性外，基因检测对非欧洲血统证据基础较弱，其应用也受到了阻碍。直接面向消费者的基因检测公司数量激增，计算多基因风险评分（例如ancestry.
中国脂肪肝诊治领域的“国家队”主编，通俗易懂，书中附有原创科普视频及科普动漫。
