NEJM泛PPAR激动剂治疗非酒精性脂肪

发布时间:2022-6-17

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非酒精性脂肪性肝炎(NASH)是一种多因素、复杂的全身性代谢疾病,是目前导致肝硬化和肝移植的第一大原因。NASH一直缺乏有效的药物治疗手段,甚至治疗的目标人群、如何定义治疗应答都不甚清晰。《新英格兰医学杂志》(NEJM)昨日发表的一种泛PPAR激动剂2期临床试验无疑为NASH领域注入了一剂强心剂。医院马雄教授解读这项研究。

肖潇,马雄*

上海交通大医院消化内科

*通讯作者

非酒精性脂肪性肝炎(NASH)是一种由脂肪组织胰岛素抵抗、细胞因子失衡和全身炎症反应共同导致的疾病,目前已经成为全球慢性肝病最主要的病因,可以发展至肝硬化、肝细胞癌和需要肝移植。NASH与内脏肥胖和代谢综合征密切相关,患者通常伴随肝外疾病,如肥胖、胰岛素抵抗、2型糖尿病、代谢综合征和心血管疾病。

在临床实践中可供选择的NASH治疗方案非常有限。现有的主要治疗方式是生活方式干预,包括限制热量摄入、运动减轻体重等。已经证明显著的体重减轻可以改善组织学指标。但对于大多数NASH患者来说,很难实现并保持体重减轻。以往研究显示维生素E可以缓解NASH患者的肝细胞水肿,但是不能减轻肝小叶炎症、脂肪变性或纤维化,且可能增加前列腺癌和全因死亡的风险,临床应用价值有限。

因为广阔的应用前景,近年来NASH药物开发方兴未艾,但是近期多项关键的2期或期因未达到主要终点而宣告失败。奥贝胆酸是目前唯一成功完成期临床、进入美国FDA监管审查的NASH治疗药物。然而,FDA认为奥贝胆酸基于组织学研究终点的预期获益尚不明确,药物相关副作用和潜在风险(如瘙痒、低密度脂蛋白胆固醇升高)还需更长期的研究数据。因此,尽管存在迫切的医疗需求,迄今为止尚未有任何药物治疗NASH的药物获批。

NASH新药研发的重点是改善驱动疾病发生发展的三个关键病程:代谢应激、炎症和纤维化。PPAR是一类具有调节代谢,炎症和纤维化功能的核受体,作为NASH的潜在治疗靶点近年广受

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